Precitlivenosť niektorých plemien psov voči určitým liekom označujeme pojmom MDR1 defekt (z anglického Multi-Drug Resistance gene). Podanie istých účinných látok môže u niektorých z nich spôsobiť vážne neurotoxické reakcie. Medzi plemená s výskytom možného postihnutia ABCB1 génu patrí kólia (dlhosrstá, krátkosrstá), šeltia, border kólia, biely švajčiarsky ovčiak, austrálsky ovčiak, bobtail, dlhosrstý whipet, waller, nemecký ovčiak a McNab.

MDR1 defekt – úvod do problematiky

Na základe súčasných vedeckých výskumov vieme, že za problémom sa skrýva poškodená funkcia génu zodpovedného za syntézu P- glykoproteínu. Ten pomerne zložitým systémom umožňuje odstrániť z mozgu niektoré toxíny. Pokiaľ je však ABCB1 gén (známy aj pod názvom MDR1 gén) nefunkčný alebo zmutovaný, stúpa po podaní určitých liekov hladina toxických látok v mozgu. Dôsledkom toho nastáva neurotoxická reakcia. K dlhoročnému skúmaniu precitlivenosti na úrovni génu viedli vedcov opakovane zaznamenávané problémy po podaní určitých nových účinných látok u niektorých plemien psov.

Ivermektín

V roku 1975 sa japonskému vedcovi prof. Satoshi Omurovi v práci pri hľadaní nových účinných látok potrebných k liečbe  podarilo z prírodných zdrojov vyprodukovať ivermektín.  Jeho objav bol dlho očakávanou odpoveďou na niektoré zdravotné problémy, ktorým aktuálne čelilo ľudstvo. Stal sa významným prelomom v terapii. Po komerčnom spustení boli širokospektrálne účinky  lieku v oblasti terapie parazitóz vynikajúce.  Liek začal byť masívne používaný v terapii ľudí i zvierat. Za svoj objav získal prof. Omura v roku 2015 Nobelovu cenu.

Veterinárni lekári napriek „zázračným“ účinkom vo väčšine prípadov však časom zneisteli. Túto opatrnosť spôsobil občasný výskyt závažných nežiaducich účinkov. V terapii psov boli zaznamenávané prejavy ako nadmerné slinenie, strata rovnováhy, rozšírenie pupíl, nystagnus, slepota, triaška, kóma, smrť. Postupne sa začala vynárať plemenná špecifickosť problematiky. Ale jednoznačnosť tohto tvrdenia narúšal fakt,  že aj u „problematických“ plemien boli reakcie na liečbu rôzne.

Viacerí veterinárni lekári tak začali upozorňovať na riziká spojené s aplikáciou ivermektínu u psov a vyzvali na jeho nepoužívanie u idiosynkratických (precitlivelých) plemien. Zahájený bol rozsiahly výskum, ktorý sa snažil odhaliť pozadie problému. Postupne sa hľadali a overovali rôzne súvislosti z rôznych pohľadov. Časom vedci zistili, že po podaní lieku sa v mozgu  kólií nachádza oproti normálu mimoriadne vysoká hladina ivermektínu. Predpokladalo sa, že práve táto vysoká koncentrácia liečiva v mozgu stojí za nežiadúcimi účinkami.

Príčina MDR1 defektu

O deväť rokov neskôr holandskí vedci  pri pokusoch na tzv. „knock out“ myšiach objavili náhodne gén zodpovedný za liekovú precitlivenosť u myší. V nadväznosti na predchádzajúce výskumy v roku 2001 skupina odborných pracovníkov vedená profesorkou Katrinou Mealey sekvenovaním MDR1 génu zistila, že za mutáciou spôsobujúcou problémy je homozygotná delécia štyroch bázových párov v 4. exone. Posun štvrtého rámca následne vedie k vytvoreniu predčasného stop kodónu, teda k ukončeniu syntézy P-glykoproteínu.

Tento proteín je potom nefunkčný, stráca svoju ochrannú funkciu a hematoencefalická bariéra v CNS je viac priepustná pre niektoré liečivá. To vedie k otrave prejavujúcej sa neurotoxickými príznakmi, slinením, zvracaním, slepotou, kómou až smrťou. (MEALEY, et al., 2001).

V súčasnej dobe sú bežne k dispozícii genetické testy, ktoré dokážu identifikovať prípadný defekt v  ABCB1 géne. Nežiaduce reakcie na niektoré lieky sú najčastejšie pozorované u psov, ktorí majú dve kópie mutovaného génu, ale lieková senzivita sa môže objaviť aj u heterozigotov (prenášačov).

Plemenná predispozícia k MDR1 defektu

MDR1 defekt bol identifikovaný u plemien: kólia (dlhosrstá, krátkosrstá), šeltia, border kólia, biely švajčiarsky ovčiak, austrálsky ovčiak, bobtail, dlhosrstý whipet, waller, nemecký ovčiak a McNab. Vyskytovať sa môže aj u ich krížencov. Na základe štúdií vedci predpokladajú, že všetky uvedené plemená mali spoločného predka, ktorý žil na území Veľkej Británie ešte pred genetickou izoláciou plemien  približne v roku 1873 (NEFF et al., 2004).

Terapia  jedincov s možným MDR1 defektom

Neskorším skúmaním sa rozšíril aj okruh účinných látok. Bolo odhalené, že „problematické“ lieky sú substrátmi P-glykoproteinu. (DOWLING et al., 2006). Inštitútom pre farmakológiu a toxikológiu v Gießene (Nemecko) boli rozdelené do 3 kategórií a to podľa možnosti ich použitia u jedincov s MDR1 defektom. Niektoré nesmú byť použité, iné len pri prevažujúcom prínose v pomere k riziku a ďalšie môžu byť aplikované za predpokladu dodržania presného dávkovania a aplikačnej formy.

Lieky, ktoré môžu vyvolať u MDR1 citlivých plemien zdravotné riziko patria do rôznych indikačných skupín. Zahŕňajú viaceré antiparazitiká, či niektoré lieky z radov antibiotik, antimykotík, antivirotík, opoidov, srdcových glykozidov, sedatív, cytostatík, či niektoré lieky na potlačenie bolesti, zastavenie hnačky  atď. Preto pri liečbe uvedených plemien je potrebné vždy starostlivo zohľadňovať možnosti liekovej terapie. Odhalenie MDR1 defektu nám dáva za základe hlbokého preskúmania problematiky možnosť ochrany precitlivených plemien v ich terapii i prevencii.

Od výskytu prvých podozrení na liekovú precitlivenosť uplynulo niekoľko desaťročí. Dnes máme k dispozícii množstvo užitočných informácii. Odhalením MDR1 defektu  došlo k identifikácii „nepriateľa“, čo umožňuje robiť lepšie rozhodnutia v chove i terapii.

Dnes majú veterinárni lekári k dispozícii informácie o bezpečných dávkach a aplikačných formách niektorých z „problematických“ liečiv. Sú známe informácie, kedy a za akých okolností je ich možné u MDR1 citlivých plemien použiť bez obavy z neurologickej toxicity. Naopak u iných je vhodnejšie siahnuť po alternatívnych účinných látkach. Taktiež boli vyvinuté liečivá, ktoré majú vykonané bezpečnostné štúdie práve pre tieto plemená.

V prevencii a liečbe kólií a jej vzdialených príbuzných existujú mnohé obmedzenia, tie sa však dajú zvládnuť. Samozrejme za predpokladu, že terapiu zveríme do rúk veci znalého veterinárneho lekára a vyhýbame sa spontánnemu nasadeniu akýchkoľvek liekov, preparátov, či pipiet bez predchádzajúceho sa poradenia s ľuďmi znalými tejto problematiky. Napriek obrovskému pokroku v oblasti výskumu MDR1 defektu je v súčasnej praxi totiž najväčším úskalím kombinácia pretrvávajúcej neznalosti problematiky so stále ľahšou dostupnosťou prípravkov rôzneho druhu.

MVDr. Pavol Zubrický

Veterinárna poliklinika ATLHEA

Článok pod názvom MDR1 defekt bol publikovaný v časopise PES a MAČKA 10/2018